双色球和值走势图500期:豬腸型大腸桿菌病的治療

2018-11-26 9:05:39 admin 豬腸型大腸桿菌病的治療 316

双色球蓝球遗漏 www.usjsjp.com.cn 腸型大腸桿菌病的治療

文章來源:國外畜牧學 豬與禽

賈良梁 譯 陳建康 校

本文是《豬腸型大腸桿菌病的診斷、治療和耐藥性》的第三部分,主要介紹豬腸型大腸桿菌病的治療方法。

1  對癥治療

在發生大腸桿菌病的豬上,腹瀉的影響是導致體液流失,造成動物脫水。在許多病例中,給這些病豬服用食鹽溶液和補水非常重要。豬在補水時會出現一種特殊問題,因為靜脈路徑不切實際,因此可采用皮下補水。腹腔內注射也可以采用,但是可以注射的容量有限,且吸收量不確定??詵咸煙塹牡緗庵侍媧芤旱囊禾辶品ū揮美粗瘟埔蚋腥敬蟪Ω司斐傻耐閹頭⑸恍運嶂卸鏡鬧?。對大鼠的研究和兒童臨床研究已經表明,口服低滲補液溶液可以促進腸道吸收液體,有利于腹瀉的治療過程。

2  氧化鋅

含有2 400 mg/kg~3 000 mg/kg鋅的飼料能緩解仔豬的腹瀉,降低它們的死亡率,并促進生長。長久以來,人們認為氧化鋅必然有抗菌效果,尤其是對大腸桿菌的抗菌作用。研究人員根據體外研究結果提出了氧化鋅的多種抗菌機制:A.產生于氧化鋅表面的過氧化氫可以穿透細胞膜,造成某種類型的損傷,并抑制細菌細胞的生長;B.氧化鋅和細菌之間的親和力是其抗菌活性的重要因素。其他研究人員指出,氧化鋅可以抑制腸毒性大腸桿菌(Enterotoxigenic E.coli,ETEC)F4細菌對豬腸道上皮細胞的附著,通過防止腸上皮細胞緊密連接通透性的提高和調控細胞因子基因的表達來阻止細菌的侵入。

氧化鋅中的鋅在動物腸道中的吸收效率較低,所以它能夠在糞便中富集,這意味著會引起環境污染。目前,鋅的治療性使用仍有爭議。總的來說,動物體內的細菌可能會產生對鋅(Zn)以及其他重金屬(如銅)產生耐藥性。細菌對Zn的耐藥性基因通常位于其質粒中,這些基因可轉移到種內或種間的其他細菌中。接觸微量元素可能還會促使細菌產生抗生素耐藥性,即使在抗生素不存在的情況下也是如此。在動物飼料中添加Zn可能會提高腸道菌群中大腸桿菌多重抗生素耐藥性菌株的比例。數項研究已經關注了動物生產中使用的重金屬和可能會促進細菌的抗生素耐藥性通過共選擇方式傳遞的潛在機制。在丹麥,一篇研究報告將鋅與耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus Aureus,MRSA)CC398聯系起來,并推斷鋅化合物可能在一定程度上參與了MRSA無性系的形成。共選擇機制包括協同耐藥性和交叉耐藥性。協同耐藥性被定義為兩種或兩種以上能夠編碼耐藥性的遺傳成分的極度相近性。例如,磺胺耐藥性將遵循該協同路徑。交叉耐藥性在一種抗菌藥攻擊同一目標(如同時轉運兩種或多種抗菌藥的排泄系統)時形成。交叉耐藥性的案例可以以四環素為例,因為耐鋅菌株也會利用相同的排泄系統排除四環素。

近來,歐洲藥品管理局(EuropeanMedicines Agency,EMA)的獸醫用藥品委員會(Committeefor Medicinal Products for Veterinary Use,CVMP)總結出了含氧化鋅的獸醫藥品可經口腔給食品生產用動物服用的推薦使用方法。該委員會經一致總結采納了一個觀點,氧化鋅對預防豬腹瀉的益處不及其對環境帶來的污染風險。CVMP強調,當前存在著一種與氧化鋅使用相關的耐藥性共選擇風險,但是目前這種風險無法估量。因此,該委員會建議拒絕向含有氧化鋅的獸藥產品簽發上市許可,并注銷現有同類產品的上市許可證。

3  抗菌劑

3.1 腸型大腸桿菌病的治療:抗菌療法的一般原則

在許多大腸桿菌性腸炎的病例中,除了使用可以消滅傳染源和阻止臨床疾病發生的方法外,抗菌療法的使用是必不可少的。正如對各種類別的抗生素所觀察到的情況那樣,我們必須選擇可以在腸腔內到達治療濃度的抗菌藥:β-內酰胺類抗生素(阿莫西林和包含阿莫西林/克拉維酸的復合物)、頭孢菌素類(頭孢噻呋、頭孢喹諾)、氨基糖苷類(阿布拉霉素、新霉素、慶大霉素)、氨基環多醇(壯觀霉素)、磺胺類聯合甲氧芐啶(如甲氧芐啶/磺胺甲惡唑)、氟喹諾酮類(恩氟沙星、馬波沙星和達氟沙星)、喹諾酮類(氟甲喹)和多黏菌素類(硫酸黏菌素)。

治療方法和選擇用于治療的抗生素必須考慮幾個方面:

① 感染主要位于小腸。治療所選用的抗生素必須能夠在小腸中達到足夠高的濃度。

② 在了解有關單個豬群和當地抗菌藥耐藥模式資料的基礎上,采取經驗性療法。

③ 在許多病例中,評估分離株對抗菌藥的敏感性對于確保采取正確的用藥方案很重要。

大腸桿菌病的暴發通常要求快速采取行動,因此使用抗生素幾乎總是先于確定抗菌模式。結果,在大多數病例中,正確選擇抗生素由執業獸醫師負責,而實驗室給出回顧性結果。實驗室可以提供的最基礎的信息是敏感性的定性結果(細菌菌株對某一特定抗生素敏感、中等敏感或者耐藥)。通過最小抑菌濃度(Minimal Inhibitory Concentration,MIC)獲得的耐藥性定量結果可能比傳統的定量結果更有用,因為MIC數據能夠更加精確地說明病原的敏感程度。

例如,圖1列出了在腸型大腸桿菌病暴發時抗生素療法啟動、管理和重新評估的第一步。


一些歐洲國家,如荷蘭,將所有抗生素按首選、第二選擇和第三選擇進行分類(最新報道)。Burch等報道了這種方法,并且這些分類一直在修正。總的來說,在臨床診斷后,我們必須選擇首選抗生素(經驗性療法),而第二選擇的抗生素應當留作在藥物敏感性試驗或臨床結果已經證實首選抗生素不起效的情況下使用,如果其他方法不可用時第三選擇的抗生素(如第三代或第四代頭孢菌素類、氟喹諾酮類和大環內脂類)則作為最后一招的抗菌藥。

抗生素應當用于所有表現出臨床癥狀符合大腸桿菌病的豬,且病豬必須采用非經口途徑給藥,因為這些病豬此時采食和飲水都很少。在生產實踐中,當出現死亡時,對觀察到死亡病例的同欄豬都應采用補救性預防治療法。發表于歐盟官方雜志的《關于謹慎使用獸醫類抗菌藥的指南》(2015/C 299/04)把使用補救性預防治療列入其中,并指出抗菌藥的補救性預防治療應規定僅在真正需要治療時執行,同時獸醫應根據豬群內疾病發展中出現的臨床癥狀證明該治療方法有效。

3.2 藥物代謝動力學/藥效動力學指數:用于治療腸型大腸桿菌病的抗菌藥一般信息

抗菌藥治療的效果取決于病原對抗菌療法的反應能力、該藥物引起目標微生物學反應所必需的接觸特性以及該藥物本身在感染部位達到所需有效藥物濃度的能力。全身用藥和其對應的臨床和微生物學反應之間的關系被稱為藥物代謝動力學(Pharmacokinetics,PK)/藥效動力學(Pharmacodynamics,PD)(表1)。這種PK/PD關系,依次限定了實現預期臨床和微生物學效果所必需的劑量、給藥頻率和持續時間。PK部分描述了宿主對藥物的處理情況(吸收、擴散、代謝和排泄)(表2),PD部分則形容了隨著時間的推移藥物對感染部位細菌的作用情況。因此,PK和PD的相互作用反映了具有生物學活性的藥物在感染部位的濃度波動情況(由其血清或血漿的藥物濃度反映出來)與其對目標微生物病原體作用的關系。




三種PK/PD指數已被提議用于預測藥物的抗菌效果:最大游離濃度(MaximumUnbound/Free Concentration,Cmax)MIC的比值(Cmax/MIC)、血漿濃度時間曲線下方面積和MIC的比值(AUC/MIC)和游離藥物濃度高于MIC的時間百分比(TMIC)。

合理利用PK/PD指數可以優化藥物的劑量,從而提高治療成功的可能性,減少中毒和耐藥性的產生。要獲得較高的微生物學和臨床治愈的概率,則要求細菌要與抗菌藥有充分的接觸時間。該接觸時間取決于藥物的使用劑量,且它隨不同藥物動力學參數[如:藥物的生物利用率和清除率、以及病原的敏感性(如MIC)]而變。有趣的是,計算用于MIC評價的臨床折點要考慮不同的標準,且主要受到PK/PD指數的影響。

對于不同的抗菌劑,基于藥物動力學參數和MIC分布的方法被用于評估治療一種病原體造成全身感染的劑量的潛力。根據群體藥物代謝動力學數據,一種病原的MIC分布可用于評估獲得治療成功概率所必需的劑量范圍??股氐惱芳亮渴強刂蘋蚯宄腥靜課幌婦巴笨刂瓶股嗇鴕┬緣墓丶?。PK/PD指數大多數被用作劑量選擇過程中的效率目標,但是它對研究最佳的給藥方案(給藥頻率、治療時長)從而獲得最佳的臨床結果和最低的抗菌藥選擇也是非常重要的。

3.3 用于治療腸型大腸桿菌病的抗菌藥的主要特性

β-內酰胺類抗生素(如青霉素類、阿莫西林、頭孢菌素類、單環β-內酰胺類和碳青酶烯類)通過干擾肽聚糖合成的最后階段來阻礙細菌細胞壁的形成。β-內酰胺類抗生素通過結合到被稱為青霉素結合蛋白(Penicillin-bindingProteins,PBPs)的細胞壁合成酶上起效,從而抑制肽聚糖的合成。這些藥物具有殺菌作用,但是僅造成生長細胞的溶胞,那是因為此時細胞正在進行積極的細胞壁合成。

阿莫西林在機體組織中能夠達到很高的濃度,因為其能夠被腸道很好地吸收。像多數β-內酰胺類抗生素一樣,阿莫西林幾乎全部經腎臟排出,造成尿中的濃度非常高。對β-內酰胺的耐受性是通過外排機制(efflux mechanism)和改變革蘭氏陰性菌的孔蛋白從而阻止抗生素進入細菌細胞內來介導的。

克拉維酸與阿莫西林按2∶1的比例配伍,配伍后形成的制劑通常具有殺菌作用。該復合制劑在治療多種由質粒介導的產β-內酰胺酶的細菌引發的豬感染(包括新生仔豬大腸桿菌病)上具有應用潛力??死崢詵笥辛己玫奈章?,并且與阿莫西林有相似的藥物代謝動力學特征。

頭孢菌素族抗菌素或頭孢菌素類具有同β-內酰胺酶一樣的穩定性、對目標蛋白(PBP)活性高以及穿透細菌細胞壁能力強的優點。第四代頭孢菌素類對因獲得建立在β-內酰胺酶基礎上的耐藥性而對較早幾代頭孢菌素族抗菌素有耐藥性的腸道菌和其他革蘭氏陰性細菌有效。頭孢菌素類屬于最安全的抗菌藥。第二代到第四代頭孢菌素類具有的廣譜抗菌活性可能使得耐藥菌(包括艱難梭菌)過度生長,它們不必再與此類微生物菌群中的敏感成員競爭。頭孢噻呋鈉可用于治療新生仔豬大腸桿菌病,但第四代和第三代頭孢菌素類不是首選抗菌藥,應該作為備用藥物在藥敏試驗表明沒有可用的替代品時使用??咕漬目咕┩ǔS行矣Φ庇畔瓤悸?。

一般而言,β-內酰胺類耐藥性的三種機制是:減少與PBP的接觸,降低PBP的結合親和力以及通過表達β-內酰胺酶(結合并水解β-內酰胺的酶)破壞抗菌藥。

抗菌的二胺基嘧啶以固定比例(1∶5)與多種磺胺類藥物(磺胺嘧啶、磺胺甲基異惡唑和磺胺多辛)聯合使用,其與磺胺類藥物的聯合使用可以阻斷葉酸合成中的連續性步驟,從而抑制細菌DNA合成所需的嘌呤。二氨基嘧啶阻斷四氫葉酸或二氫葉酸循環很可能是此聯合用藥協同作用的結果。這種復合抗菌藥具有較寬的安全性,所產生的不良反應可能主要歸因于磺胺類藥。二氨基嘧啶成分能在組織中聚集,而磺胺藥成分僅從血漿緩慢進入組織。三甲氧芐二氨嘧啶-磺胺類藥聯合已經成功用于控制豬的多種疾病,包括新生仔豬和斷奶仔豬大腸桿菌病。

氨基糖苷類抗生素卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星和新霉素,是含有多個氨基酸基團的大分子物質,使它們成為能夠在生理pH條件下高度離子化的堿性多聚陽離子。氨基糖苷類的抗菌作用主要針對需氧的革蘭氏陰性菌。氨基糖苷類對需氧的革蘭氏陰性菌的抗菌作用明顯受生理pH條件的影響,在堿性環境中活性最強。僅次于組織損傷或細菌破壞的局部酸性增強也許能解釋為什么氨基糖苷類抗菌藥沒能殺死通常敏感的病原菌。氨基糖苷類在正常胃腸道中不易吸收,但是在肌肉(Intramuscular,IM)或皮下(Subcutaneous,SC)注射后吸收良好,其全部通過腎臟(腎小球濾過作用)排出,未改變的藥物會通過尿液迅速排出。腎毒性(急性腎小管壞死)是氨基糖苷類藥的最常見副作用。大多數臨床上重要的氨基糖苷類耐藥性是由質粒介導的酶造成的,大體分為磷酸轉移酶、乙酰轉移酶和腺苷酰轉移酶。慶大霉素用于治療1日齡~3日齡新生仔豬大腸桿菌病,單次IM注射或一次口服5 mg。

壯觀霉素是一種缺乏氨基糖苷類抗生素大部分毒性作用的氨基環多醇抗生素,其應用受到耐藥性發展迅速的限制。通常,壯觀霉素是一種普通的、相對廣譜的抑菌藥,可在4倍MIC濃度下殺菌。在體內或體外,細菌染色體可以一步突變到高耐藥水平。染色體耐藥菌株不對氨基糖苷類表現出交叉耐藥性。藥物代謝動力學特征與氨基糖苷類抗生素相似。在豬上,口服壯觀霉素溶液可用于治療大腸桿菌病。

氟喹諾酮具有親水和蛋白結合率低(<50%)的特性,用藥后它會迅速擴散并廣泛地分布在組織中,可以在膽汁和代謝組織(肝、腸和尿道)中發現高濃度的氟喹諾酮。氟喹諾酮類藥物主要通過腎小球濾過作用和腎小管主動分泌作用以原有狀態經尿液排出。氟喹諾酮類藥物是一類相對安全的抗菌藥。以治療劑量使用,其會產生輕微的毒性作用,且通常僅限于導致腸道紊亂,如惡心、嘔吐和腹瀉。細菌對氟喹諾酮類藥物產生耐藥性是由靶位改變、通透性降低、排泄和/或靶位防護造成的。這些喹諾酮耐藥機制中的任何一種均可在同一細胞中同時發生,從而形成高水平的耐藥性。第四代和第三代頭孢菌素類和喹諾酮類不是首選抗菌藥,應當作為藥敏試驗表明無替代品可用時的備用藥物。

黏菌素(多黏菌素E)是一種多組分的脂肽陽離子抗菌藥,在第二次世界大戰結束后不久(1949年)被發現。黏菌素是一種可以結合革蘭氏陰性菌細胞外膜上的脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)和磷脂的殺菌藥。這一過程會造成細胞膜通透性增加、細胞內含物外漏繼而引發細胞死亡。在一些國家,硫酸黏菌素是唯一被批準用于養豬生產的口服產品,用來控制由腸道菌引發的腸道感染。多黏菌素在口服或局部給藥后耐受良好,但是全身使用會造成腎毒性、神經毒性和神經肌肉阻斷作用。

在歐洲,多黏菌素在不同國家的使用情況差異大。一些采用集約化方式進行家畜生產的國家可以以低于1 mg/PCU(注:Population Correction Unit,菌群校正單位)的水平使用(如丹麥和英國),或更高的水平,如高達20mg/PCU~  25 mg/PCU的水平使用(意大利和西班牙)。由于其在人類醫學方面的重要作用,目前或今后在動物生產中使用黏菌素產品對公共衛生的影響討論已久。通常的建議是治療劑量按每千克體重100 000 IU(每天每千克體重100 000 IU或每隔12 h使用50 000 IU/kg),但是在一些非歐洲國家,黏菌素被允許作為促生長飼料添加劑,以較低的劑量使用。

3.4 大腸桿菌和抗生素耐藥性

在引發斷奶仔豬腹瀉的ETEC菌株中,人們已經越來越多地觀察到對阿布拉霉素、新霉素、甲氧芐啶—磺胺甲惡唑和黏菌素等多種抗生素的耐藥性。ETEC菌株對多種抗菌藥產生耐藥性以及業已證明的對用于治療豬大腸桿菌病的抗生素的耐藥性發展趨勢是現今令人擔憂的原因。研究人員已經在ETEC分離株中觀察到多重耐藥性菌株,最近能夠表達多重耐藥性表型的豬源ETEC有不斷增加的趨勢。

要提供有關細菌耐藥性的綜合數據如果不是不可能的話也是非常困難的事,因為這種情況在不同國家和豬群中變化很大,主要取決于優先使用的抗菌藥。表3列出了大腸桿菌菌株對治療大腸桿菌病中通常使用的各種抗菌藥的耐藥性數據。

研究人員在意大利進行了一項旨在評估10年間(2002年—2011年)分離到的ETEC的抗生素耐藥性發展趨勢,他們利用圓盤擴散法檢測了從斷奶仔豬大腸桿菌病病例中分離到的442株F4陽性大腸桿菌對幾種抗生素的耐藥性。在該項研究中,中等菌株被分至抗藥組一。在整個實驗過程中,分離株顯示出了其耐藥性在統計學上顯著增強的趨勢:恩氟沙星(從14.5%增至89.3%)、氟甲喹(從49.1%增至92.9%)和頭孢噻呋(從3.8%增至44%)。研究人員還觀察到分離到的ETEC對慶大霉素(從63.6%增至85.7%)、阿布拉霉素(從61.8%增至82.1%)和甲氧芐氨嘧啶—磺胺甲惡唑(從75%增至89.3%)的耐藥性不斷增強,但在統計學上無顯著差異。

研究人員在從巴西的豬群中分離到的大腸桿菌菌株里觀察到了對恩氟沙星的耐藥性——近30%來自新生仔豬大腸桿菌病病例的菌株對這種抗生素有耐藥性。大腸桿菌對氟喹諾酮類抗生素的耐藥性與用于治療豬病的劑量高度相關,且研究人員已證明,豬大腸桿菌菌株存在質粒介導的氟喹諾酮耐藥性的轉移。

據報道,研究人員從比利時、波蘭和西班牙的病豬中分離到的大腸桿菌菌株對慶大霉素有高水平的耐藥性(分別為46%、45%和20%),對慶大霉素和其他氨基糖苷類抗生素的耐藥性通?;崠?,且細菌在慶大霉素和阿布拉霉素之間存在交叉耐藥性。

研究人員從澳大利亞的斷奶仔豬腹瀉病例中分離到的大腸桿菌菌株上觀察到了對鏈霉素、壯觀霉素、氨芐青霉素和芐氨嘧啶-磺胺甲惡唑的耐藥性;在同一項研究中,他們還發現少數分離株對新霉素和阿布拉霉素具有耐藥性,并且這些菌株中的部分表現出對慶大霉素的耐藥性,所有分離株對恩諾沙星或頭孢噻呋無耐藥性。

研究人員在韓國進行的一項研究中發現,來自腹瀉豬的大腸桿菌菌株具有多重耐藥性(對4種以上的抗生素有耐藥性)和對多種抗生素具有高水平的耐藥性——慶大霉素(77%)、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑(75.7%)、阿莫西林(75.7%)、氨芐青霉素(73%)和恩氟沙星(64.9%)具有高度多重耐藥性(對4種以上抗生素具有耐藥性)。

在過去幾年中,大腸桿菌對黏菌素的耐藥性已經變得更為普遍。具有獲得耐藥性的大腸桿菌菌株出現在致病分離株中,常見于腹瀉的豬(表4)。



對黏菌素的耐藥性是建立在負責控制LPS電荷的突變基礎上。直到現在,多黏菌素耐藥性已經涉及染色體的突變,使得抗藥機制不穩定且不能傳播給其他細菌,但是從未見有基因水平轉移的報道。在中國進行的一項針對來自食品生產用動物中共生大腸桿菌抗生素耐藥性的研究表明,大腸桿菌對黏菌素的耐藥性已經增強,并報道了以mcr-1形式出現的首個可以傳播的、質粒介導的多黏菌素耐藥性。該基因可以在不同種類的細菌間輕易傳遞,很可能會造成耐藥性的迅速發展。雖然該基因首先在中國的大腸桿菌中被發現,但它隨后出現在歐盟。在抗生素耐藥性方面,質粒在作為獲得抗藥基因以及隨后傳播的載體中起到了重要的作用。

最近,歐洲委員會在發現細菌對黏菌素耐藥性的這種新機制(由mcr-1基因造成)之后,要求根據EMA的抗菌藥特設專家小組(Antimicrobial Advice Ad Hoc Expert Group,AMEG)的指示對其就有關“歐盟范圍內在動物生產中使用黏菌素產品”的2013建議進行更新。在其于2016年6月發布的建議中,該專家組稱,應考慮采取多種措施來處理該問題。這些措施介紹如下:

? 在今后的3—4年,所有成員國都應減少在動物生產中使用黏菌素,至少要降低到5 mg/PCU的目標水平。

? 鼓勵成員國設置嚴格的國家目標,最好將使用劑量降至1 mg/PCU以下。

? 減少黏菌素的銷售不應該用增加其他類型抗菌藥的使用來補償,但是應當通過采用其他措施(如提高農場衛生條件、生產周期之間的生物安全以及牲畜的免疫接種)來彌補。

? 黏菌素應進行重新分類,并將其歸入AMEG分類系統的第2類目錄中,其包含留作治療無其他有效替代治療方案的動物感染。

4  總結

對一種疾病的控制始于采用正確的診斷方法。大腸桿菌病的診斷需要可以用來分離病原的合適樣本以及標準化的診斷標準,包括抗菌藥的敏感性評價標準。

抗生素的治療性使用被廣泛用于控制新生仔豬和斷奶仔豬的大腸桿菌病,不過在許多國家抗生素的預防性和補救性預防治療使用仍然很常見。消費者對致病性大腸桿菌的抗生素耐藥性菌株增多的擔憂持續加強和腹瀉仔豬中多重耐藥性大腸桿菌菌株流行率的提高,正促使人們越發重視抗生素的替代品或替代方法,如免疫接種、益生菌、益生元、添加劑和管理措施。盡管一些預防措施已經顯示出一定的應用前景和效果,但在許多病例中,人們更愿意使用抗生素來治療和控制腸型大腸桿菌病。

當前,在從食品生產用動物上分離的細菌中,抗生素耐藥性分離菌株的增多引發了人們的擔憂。如果抗生素使用不當,如非特異性用藥(即群體給藥或對非敏感微生物給藥)、以亞治療劑量用藥、重復給藥或給藥時間不當,那么與該現象相關的風險會提高。這些情況迫使人們在使用抗生素時更為理性且慎重。

原題名:Swine enteric colibacillosis: diagnosis, therapy andantimicrobial resistance (英文)

原作者:AndreaLuppi(意大利)